Le attuali terapie antitumorali hanno compiuto un salto decisivo negli ultimi anni grazie all’introduzione degli anticorpi monoclonali diretti contro i cosiddetti “immune checkpoints”, una scoperta che è valsa il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 2018 a Tasuku Honjo e James P. Allison. Si tratta di farmaci capaci di “sbloccare” il sistema immunitario, rimuovendo i freni molecolari che normalmente ne limitano l’azione e consentendo così ai linfociti di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Nonostante i risultati clinici significativi, questa strategia non funziona in tutti i pazienti: una quota consistente non risponde alle terapie oppure sviluppa resistenza nel tempo. Il fenomeno è particolarmente evidente nei cosiddetti “tumori freddi”, come molti carcinomi del colon-retto e del fegato, caratterizzati da una scarsa attivazione del sistema immunitario.
In questo contesto si inserisce un nuovo studio coordinato da ricercatori della Sapienza Università di Roma e pubblicato sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer. La ricerca ha individuato un meccanismo finora sconosciuto con cui i tumori riescono a difendersi dalle risposte immunitarie. Al centro di questo processo c’è la proteina TGFBI, descritta dagli scienziati come un vero e proprio “scudo molecolare”. La proteina è stata identificata attraverso analisi proteomiche del secretoma tumorale, ovvero l’insieme delle molecole rilasciate nel microambiente del tumore in pazienti con carcinoma epatico e del colon-retto. I risultati indicano che TGFBI contribuisce a creare un ambiente sfavorevole all’azione del sistema immunitario, ostacolando l’attività delle cellule deputate alla difesa dell’organismo.
Dati clinici suggeriscono inoltre che livelli elevati di TGFBI sono associati a una riduzione della sopravvivenza nei pazienti oncologici. La proteina risulta prodotta sia dalle cellule tumorali sia da diverse popolazioni immunitarie presenti nel microambiente della neoplasia. Il dato più rilevante emerge però dagli esperimenti di laboratorio: quando TGFBI viene bloccata, i linfociti T tornano attivi, migrano verso il tumore e riprendono efficacemente la loro funzione di attacco contro le cellule malate.
Secondo gli autori, questo risultato apre nuove prospettive terapeutiche, soprattutto per quei pazienti che non rispondono agli inibitori dei checkpoint immunitari. Farmaci in grado di neutralizzare TGFBI potrebbero infatti rappresentare una nuova strategia per riattivare il sistema immunitario contro il tumore. Le attività di ricerca proseguono ora per verificare la presenza di meccanismi analoghi in un più ampio insieme di proteine del secretoma tumorale, con l’obiettivo di sviluppare una nuova generazione di terapie mirate. L’obiettivo finale è ampliare il numero di bersagli molecolari disponibili per ripristinare la risposta immunitaria contro differenti tipi di tumore.
Lo studio è stato sostenuto da finanziamenti di Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro e dal programma Cancer Research UK attraverso l’Hepatocellular Carcinoma Expediter Network (HUNTER) Accelerator Award, con la collaborazione di numerosi centri di eccellenza nazionali e internazionali, tra cui l’Istituto Superiore di Sanità, l’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, il Cancer Research Centre de Lyon e lo University College London.
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