Un vaccino personalizzato a mRNA progettato sulle caratteristiche genetiche del tumore di ciascun paziente, somministrato insieme all’immunoterapia, ha raggiunto gli obiettivi principali di uno studio clinico di fase 3 sul melanoma ad alto rischio. Un risultato che segna un passaggio rilevante nello sviluppo delle terapie oncologiche individualizzate e che, secondo l’oncologo Francesco Cognetti, rappresenta un progresso di particolare rilievo nella cura della malattia. A comunicare l’esito dello studio sono state Moderna e Merck, che stanno sviluppando intismeran autogene, trattamento sperimentale costruito sulla base delle mutazioni del tumore del singolo paziente e utilizzato in combinazione con pembrolizumab, l’anticorpo anti-PD-1 commercializzato con il nome Keytruda. Lo studio INTerpath-001 ha coinvolto complessivamente 1.137 pazienti affetti da melanoma in stadio compreso tra IIB e IV, sottoposti a completa rimozione chirurgica del tumore. La combinazione terapeutica ha ottenuto un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante sia della sopravvivenza libera da recidiva, indicata come recurrence-free survival o RFS, sia della sopravvivenza libera da metastasi a distanza, la distant metastasis-free survival o DMFS, rispetto alla terapia con il solo pembrolizumab.
Vaccino mRNA contro il melanoma, raggiunti gli endpoint dello studio di fase 3
Il dato centrale riguarda il raggiungimento dell’endpoint primario dello studio, rappresentato dalla sopravvivenza libera da recidiva, insieme al miglioramento della sopravvivenza libera da metastasi a distanza. Si tratta di due parametri particolarmente importanti nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico per un melanoma ad alto rischio, nei quali permane la possibilità che cellule tumorali residue possano determinare una successiva ripresa della malattia. Secondo quanto reso noto, non sono inoltre emersi nuovi segnali relativi alla sicurezza della combinazione. I risultati completi dello studio non sono stati ancora pubblicati e saranno illustrati durante un prossimo congresso medico. Sarà quindi necessario attendere la presentazione dettagliata dei dati per conoscere l’entità precisa del beneficio ottenuto, valutare le differenze tra i diversi gruppi di pazienti e comprendere pienamente la portata clinica del trattamento. Il raggiungimento degli obiettivi principali in una sperimentazione di fase 3 costituisce comunque una tappa significativa per la tecnologia dell’mRNA, divenuta nota soprattutto attraverso i vaccini sviluppati contro le malattie infettive e ora al centro di numerosi programmi di ricerca oncologica.
Cognetti: “si tratta di un reale e decisivo progresso nel trattamento del melanoma”
A sottolineare la rilevanza dei risultati è Francesco Cognetti, professore di Oncologia presso l’International Medical University UniCamillus di Roma e presidente della Confederazione Oncologi, Cardiologi, Ematologi (Foce), che individua proprio nell’unione tra vaccino personalizzato e immunoterapia uno degli aspetti più importanti dello studio. “Si tratta di un reale e decisivo progresso nel trattamento del melanoma, patologia nella quale già i farmaci immunoterapici di seconda generazione, gli anti-PD1, si erano rivelati molto attivi nel controllo della malattia avanzata”, spiega Cognetti a Healthcare Policy. L’immunoterapia con farmaci anti-PD-1 ha già modificato profondamente la gestione del melanoma, consentendo al sistema immunitario di contrastare con maggiore efficacia le cellule tumorali. L’approccio sperimentale punta ora ad aggiungere a questa strategia una sorta di istruzione immunologica personalizzata, costruita sulle caratteristiche molecolari della neoplasia del singolo paziente.
Cognetti: “minori recidive e migliore sopravvivenza nei pazienti ad altissimo rischio”
Cognetti evidenzia in particolare l’importanza dell’utilizzo di un vaccino rivolto verso i neoantigeni tumorali, cioè bersagli derivanti dalle mutazioni specifiche presenti nelle cellule neoplastiche. “L’aggiunta a questi di un vaccino sperimentale a mRNA, rivolto verso neoantigeni, mutazioni del tumore del singolo paziente, come quello utilizzato contro il Covid, ha dimostrato di ottenere minori recidive e migliore sopravvivenza in pazienti ad altissimo rischio di ripresa della malattia, quali quelli con malattia localmente avanzata o metastatica pur operati apparentemente in modo radicale. Si tratta realmente di un risultato sensazionale”. La dichiarazione mette in evidenza il possibile valore della strategia soprattutto nei pazienti nei quali il tumore è stato rimosso chirurgicamente ma il rischio di una successiva ripresa della malattia rimane particolarmente elevato.
Come funziona il vaccino personalizzato a mRNA contro il melanoma
Non si tratta di un vaccino destinato a impedire che il melanoma compaia in una persona sana. Intismeran autogene è invece una terapia oncologica individualizzata, costruita dopo aver analizzato il tumore del singolo paziente. Il processo prevede l’identificazione delle mutazioni presenti nella neoplasia e la selezione di specifici neoantigeni da utilizzare come bersagli della risposta immunitaria. Il vaccino a mRNA viene quindi progettato per aiutare il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali che presentano quelle determinate caratteristiche. L’obiettivo è rafforzare la capacità dell’organismo di individuare ed eliminare eventuali cellule tumorali residue che potrebbero essere rimaste dopo l’intervento chirurgico e che, nel tempo, potrebbero provocare una recidiva o la comparsa di metastasi. È proprio il carattere individualizzato della terapia a rappresentare uno degli elementi più innovativi dell’approccio: il trattamento non viene costruito allo stesso modo per tutti i pazienti, ma viene adattato alle caratteristiche molecolari del tumore di ciascuna persona.
Pembrolizumab e vaccino mRNA, la strategia combinata contro le cellule tumorali
Il vaccino viene somministrato insieme a pembrolizumab, farmaco immunoterapico appartenente alla classe degli inibitori del checkpoint PD-1. Il meccanismo dell’immunoterapia consiste nel rimuovere alcuni dei freni utilizzati dalle cellule tumorali per sfuggire alla risposta del sistema immunitario. Il vaccino personalizzato, parallelamente, mira a indicare con maggiore precisione al sistema immunitario quali caratteristiche tumorali riconoscere. La combinazione tenta quindi di agire attraverso due meccanismi complementari: da una parte stimolare una risposta mirata contro i neoantigeni specifici del tumore, dall’altra favorire la capacità delle cellule immunitarie di mantenere attiva la risposta antitumorale. È questa integrazione tra vaccinazione terapeutica personalizzata e immunoterapia a rappresentare il cuore della strategia sperimentale.
Lo studio INTerpath-001 su 1.137 pazienti con melanoma operato
Il trial di fase 3 INTerpath-001 ha incluso 1.137 pazienti con melanoma in stadio IIB-IV completamente rimosso attraverso intervento chirurgico. Il confronto è stato effettuato tra la combinazione di intismeran autogene e pembrolizumab e il solo pembrolizumab. La combinazione ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della recurrence-free survival, ossia il periodo trascorso senza ricomparsa della malattia, e della distant metastasis-free survival, il tempo trascorso senza la comparsa di metastasi a distanza. Questi risultati confermano su una popolazione molto più ampia i segnali che erano già emersi nelle precedenti fasi di sperimentazione.
Dal precedente studio di fase 2 alla conferma nella fase 3
L’efficacia potenziale dell’approccio era infatti già stata osservata nello studio di fase 2, ma il passaggio alla fase 3 riveste un valore determinante nello sviluppo clinico di una nuova terapia. Le sperimentazioni di fase 3 coinvolgono generalmente numeri molto maggiori di pazienti e hanno l’obiettivo di verificare con maggiore solidità l’efficacia e la sicurezza del trattamento rispetto agli standard terapeutici disponibili. Il risultato annunciato da Moderna e Merck rappresenta quindi una conferma su scala più ampia dell’interesse già suscitato dai dati precedenti. Le aziende hanno inoltre riferito di essere già in contatto con le autorità regolatorie e prevedono di presentare l’analisi completa dei risultati durante un prossimo congresso scientifico.
Melanoma, resta da chiarire l’impatto sulla sopravvivenza globale
Un elemento fondamentale dovrà tuttavia essere chiarito con il proseguimento dello studio: quello relativo alla sopravvivenza globale. I risultati annunciati riguardano infatti la riduzione del rischio di recidiva e di metastasi a distanza. Sulla base delle informazioni attualmente disponibili non è ancora possibile concludere che la combinazione determini un aumento della durata complessiva della vita dei pazienti. La distinzione è importante dal punto di vista clinico. La sopravvivenza libera da malattia rappresenta un risultato significativo, soprattutto nei pazienti con melanoma ad alto rischio, ma la valutazione definitiva dell’impatto della terapia richiederà anche la maturazione dei dati relativi alla overall survival. Soltanto la pubblicazione dei dati completi consentirà inoltre di conoscere nel dettaglio la dimensione assoluta e relativa del beneficio osservato nello studio.
Vaccini personalizzati a mRNA, la ricerca si estende ad altri tumori
L’interesse per intismeran autogene non è limitato al melanoma. Moderna e Merck stanno infatti studiando la stessa piattaforma terapeutica anche in altre forme di tumore. Tra le neoplasie coinvolte nei programmi di sviluppo figurano il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il tumore della vescica e il carcinoma renale. L’obiettivo è verificare se il principio utilizzato nel melanoma possa essere applicato anche ad altre neoplasie: identificare le mutazioni specifiche del tumore, costruire un vaccino individualizzato contro i relativi neoantigeni e combinarlo con farmaci capaci di potenziare la risposta immunitaria.
La possibile svolta dell’mRNA dall’infettivologia all’oncologia personalizzata
Il significato dello studio potrebbe quindi andare oltre il trattamento del solo melanoma ad alto rischio. Da una parte potrebbe emergere una nuova possibilità terapeutica per i pazienti con melanoma operato ma caratterizzato da un elevato rischio di recidiva. Dall’altra, lo studio potrebbe rappresentare una delle dimostrazioni più avanzate della possibilità di utilizzare un trattamento personalizzato a mRNA per aggiungere beneficio a un’immunoterapia già consolidata. È in questa prospettiva che assumono particolare peso le parole di Cognetti e la definizione di “risultato sensazionale”: il passaggio dalla sperimentazione iniziale a una fase 3 positiva porta infatti il concetto di vaccino oncologico personalizzato un passo più vicino a un possibile impiego clinico su larga scala.
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