La Food and Drug Administration (FDA), l’ente regolatorio americano, ha approvato nivolumab per uso endovenoso per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma con coinvolgimento linfonodale o malattia metastatica dopo resezione completa.1 Lo scopo della terapia adiuvante è quello di ridurre il rischio di recidiva dopo rimozione chirurgica del tumore e dei linfonodi “metastatici”. Nello studio di fase III CheckMate -238, nivolumab ha significativamente migliorato la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) rispetto a un trattamento attivo, ipilimumab, in pazienti con melanoma in stadio IIIB/C o stadio IV dopo resezione chirurgica. 1,2 Questo beneficio è stato osservato in tutti i sottogruppi importanti, inclusi i pazienti con mutazione BRAF e BRAF ‘wild-type’.1 Nivolumab è la prima e unica molecola approvata per il trattamento adiuvante del melanoma sulla base di uno studio di confronto con un trattamento attivo che abbia dimostrato un comprovato beneficio di sopravvivenza globale.1-3
“Questa approvazione consolida la nostra leadership nel melanoma, offrendo ai medici una nuova opzione che ha il potenziale di cambiare il decorso della malattia con un intervento più precoce. Nivolumab è il primo inibitore di PD-1 approvato come trattamento adiuvante considerando ogni istologia di cancro”, ha affermato Johanna Mercier, head, U.S. Commercial, Bristol-Myers Squibb. “La decisione di studiare nivolumab rispetto a ipilimumab – uno standard di cura riconosciuto con comprovato beneficio di sopravvivenza – rappresenta il nostro continuo impegno ad aumentare l’efficacia dei trattamenti per i pazienti”.
Nello studio clinico CheckMate -238, il trattamento con nivolumab ha dimostrato un tasso di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 18 mesi del 66,4% (intervallo di confidenza [IC] 95%: 61,8 – 70,6) rispetto al 52,7 con ipilimumab (IC 95%: 47,8 – 57,4), con una RFS mediana che non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi. Nivolumab ha ridotto il rischio di recidiva di malattia del 35% rispetto a ipilimumab (hazard ratio [HR] 0,65; IC 95%: 0,53 – 0,80; p < 0,0001).1,2
A settembre 2017, nivolumab ha ricevuto la ‘Breakthrough Therapy Designation’ dalla FDA per il trattamento adiuvante dei pazienti ad alto rischio, dopo resezione completa del melanoma. Circa tre pazienti su 10 con melanoma in stadio III ricevono attualmente terapia adiuvante dopo resezione chirurgica.4 Con le opzioni di trattamento disponibili, la maggioranza dei pazienti con melanoma in stadio IIIB e IIIC (rispettivamente il 71% e 85%) manifesta una recidiva della malattia entro 5 anni.5
Nivolumab è il primo inibitore di checkpoint immunitario PD-1 (programmed death-1) a dimostrare una superiorità, e una migliore tollerabilità, rispetto a ipilimumab, uno standard di cura in questa popolazione di pazienti. Sulla base dei dati ottenuti dallo studio CheckMate -238, il National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) ha recentemente aggiunto nivolumab alle sue linee guida di trattamento per il melanoma in stadio IIIB/C completamente resecato e per il melanoma in stadio III completamente resecato con metastasi satellite o ‘in-transit’.6
Nello studio CheckMate -238, gli eventi avversi che hanno portato alla interruzione della terapia sono stati registrati nel 9% dei pazienti trattati con nivolumab (n = 44/452) e nel 42% di quelli trattati con ipilimumab (n = 193/453). Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione per una o più dosi si sono manifestate nel 28% dei pazienti che hanno ricevuto nivolumab. Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono manifestati nel 25% dei pazienti (n = 115/452) nel gruppo nivolumab e nel 55% di quelli (n = 250/453) nel gruppo ipilimumab. Reazioni avverse gravi sono state registrate nel 18% dei pazienti trattati con nivolumab.1
“Nell’ultimo decennio l’immuno-oncologia ha trasformato il trattamento del melanoma metastatico e di molte altre istologie di tumore e stiamo estendendo l’utilizzo di nuove molecole per aiutare a prevenire la recidiva del melanoma”, ha dichiarato Jeffrey S. Weber, M.D., Ph.D., deputy director del Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center al NYU Langone Health, e Professor of Medicine presso la NYU School of Medicine. “Con la sua impressionante efficacia e ampia applicabilità nel melanoma in stadio III e IV, nivolumab ha le potenzialità per divenire il prossimo standard di cura nel prevenire la recidiva del melanoma dopo resezione chirurgica”.
Bristol-Myers Squibb ha aperto la strada all’uso degli inibitori di checkpoint immunitari per il trattamento adiuvante del melanoma, a partire da ipilimumab. I dati di sopravvivenza globale a 5 anni dello studio di fase III CA184-029 sono stati recentemente aggiunti alle informazioni per il prescrittore di ipilimumab per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma cutaneo con coinvolgimento linfonodale (dimensioni superiori ad 1 mm) sottoposti a resezione completa, compresa la linfoadenectomia totale.3 Nello studio, il 65% dei pazienti trattati con ipilimumab erano vivi a cinque anni, rispetto al 54% di quelli che hanno ricevuto placebo (HR 0,72; IC 95%: 0,58 – 0,88; p < 0,002).3,7 Questa analisi è stata condotta a un follow-up mediano di 5,3 anni.
“Sebbene esistano terapie approvate per prevenire la recidiva di melanoma, circa 7 pazienti su dieci con malattia in stadio III non ricevono il trattamento dopo la resezione chirurgica”, ha concluso Valerie Guild, co-founder and president, AIM at Melanoma Foundation. “Come portavoce, ho assistito moltissime volte alla frustrazione e paura dei pazienti quando il cancro si ripresenta – anche dopo la rimozione chirurgica. L’approvazione dell’FDA offre nuove speranze alle persone con melanoma che la loro malattia possa non ritornare”.
Lo studio CheckMate -238
CheckMate -238 è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, attualmente in corso, di nivolumab vs ipilimumab in pazienti sottoposti a resezione completa del melanoma in stadio IIIB/C o stadio IV.1,2 Lo studio ha randomizzato (1:1) 906 pazienti a ricevere nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane (n = 453) o ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) ogni tre settimane per quattro dosi, seguite da una dose ogni 12 settimane a partire dalla settimana 24.1 I pazienti sono stati trattati fino a recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso per un anno. Endpoint primario è la RFS definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la data della prima recidiva, la comparsa di un nuovo melanoma primario o la morte. Dopo aver raggiunto l’endpoint primario, lo studio continuerà per valutare la sopravvivenza globale, un endpoint secondario.1 I dati dell’analisi ad interim sono stati presentati al Congresso dell’European Society for Medical Oncology 2017 a Madrid (Spagna), e pubblicati in simultanea sul New England Journal of Medicine.2
Profilo di sicurezza per lo studio CheckMate -238
Le reazioni avverse di grado 3 e 4 più frequenti, riportate in almeno il 2% dei pazienti trattati con nivolumab, erano diarrea e aumento di lipasi e amilasi. Le reazioni avverse più comuni, riportate in almeno il 20% dei pazienti trattati con nivolumab, erano fatigue, diarrea, rash, dolore muscolo-scheletrico, prurito, cefalea, nausea, infezioni del tratto respiratorio superiore e dolore addominale. Le reazioni avverse immuno-mediate più comuni erano rash (16%), diarrea/colite (6%) ed epatite (3%).1
Lo studio CA184-029
CA184-029 è uno studio di fase III, randomizzato (1:1), in doppio cieco, placebo-controllo, che ha investigato l’uso di ipilimumab nel trattamento adiuvante del melanoma. In totale, 951 pazienti con melanoma resecato in stadio IIIA (coinvolgimento linfonodale > 1 mm), stadio IIIB e IIIC (senza metastasi ‘in-transit’) sono stati randomizzati a ricevere ipilimumab 10 mg/kg (n = 475) o placebo (n = 476) ogni tre settimane per quattro dosi, seguite da una dose ogni 12 settimane dalla settimana 24 alla 156 o fino a recidiva documentata di malattia o tossicità inaccettabile. Gli outcome di efficacia più importanti erano la RFS e la sopravvivenza globale determinati da un independent review committee. Ipilimumab ha ridotto il rischio di recidiva o morte del 25% rispetto a placebo (HR 0,75; IC 95%: 0,64 – 0,90; p < 0,002). La RFS mediana è risultata di 26 mesi con ipilimumab (IC 95%: 19 – 39) e 17 mesi con placebo (IC 95%: 13 – 22). Sono stati osservati 234 eventi di RFS nel braccio ipilimumab (49% dei pazienti; 220 recidive, 14 morti) e 294 eventi di RFS nel braccio placebo (62% dei pazienti; 289 recidive, 5 morti).3
Profilo di sicurezza per lo studio CA184-029
Nello studio CA184-029, sono state riportate reazioni avverse immuno-mediate da gravi a fatali, che includevano enterocolite (16%), epatite (11%), endocrinopatie (8%), ipopituitarismo (7%), dermatite (4%), neuropatia (1,7%), ipertiroidismo (0,6%), meningite (0,4%), ipotiroidismo primario (0,2%), miocardite (0,2%), pericardite (0,2%), polmonite (0,2%) e uveite (0,2%). Le reazioni avverse più comuni erano rash (50%), diarrea (49%), fatigue (46%), prurito (45%), cefalea (33%), perdita di peso (32%), nausea (25%), febbre (18%), colite (16%), diminuzione dell’appetito (14%), vomito (13%) e insonnia (10%). Ipilimumab è stato interrotto per reazioni avverse nel 52% dei pazienti.3
Sviluppo del programma di sviluppo clinico di nivolumab
Il programma di sviluppo globale di Bristol-Myers Squibb è fondato sull’esperienza scientifica nel campo dell’immuno-oncologia e include un ampio range di studi clinici su nivolumab, in tutte le fasi della sperimentazione, inclusa la fase III, in molti tipi di tumori. Fino ad oggi, il programma di sviluppo clinico di nivolumab ha arruolato più di 25.000 pazienti.
Bristol-Myers Squibb: avanguardia nella ricerca in immuno-oncologia
In Bristol-Myers Squibb i pazienti sono al centro di tutto ciò che facciamo. La nostra visione sul futuro della cura del cancro è focalizzata sulla ricerca e sullo sviluppo di farmaci immuno-oncologici che aumenteranno l’aspettativa di sopravvivenza di pazienti affetti da “tumori difficili da trattare” e che cambieranno il loro modo di vivere.
Siamo in prima linea nella ricerca scientifica nell’ambito dell’immuno-oncologia grazie ad un ampio portfolio di agenti approvati e in fase di sperimentazione. Il nostro programma differenziato di sviluppo clinico sta valutando ampie popolazioni di pazienti in più di 50 tipi di neoplasie, con 14 molecole allo stadio clinico disegnate per colpire diverse vie del sistema immunitario. La nostra profonda esperienza e il design innovativo degli studi clinici ci consentono di progredire nella ricerca delle combinazioni di farmaci immuno-oncologici tra di loro, di farmaci immuno-oncologici con chemioterapia, di farmaci immuno-oncologici con terapie target e di farmaci immuno-oncologici con radioterapia in differenti tipi di tumori, contribuendo al potenziale sviluppo della prossima ondata di terapie con senso di urgenza. Continuiamo a essere pionieri nella ricerca che contribuirà ad acquisire conoscenze più approfondite sul ruolo dei biomarcatori immunologici e su come la biologia di ogni tumore possa essere utilizzata come guida per scegliere il trattamento nelle varie fasi di cura.
L’obiettivo di rendere l’immuno-oncologia una realtà per molti pazienti richiede non solo innovazione ma anche una stretta collaborazione con i maggiori esperti nel campo. Le partnership con le istituzioni accademiche, con le associazioni dei pazienti e le aziende biotech supportano il nostro fine collettivo di offrire nuove opzioni di trattamento per migliorare gli standard della pratica clinica.
Bibiografia:
1. Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: December 2017. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
2. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017 Nov 9; 377(19):1824-1835.
3. Yervoy Prescribing Information. Yervoy U.S. Product Information. Last updated: December 2017 Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
4. Harlan LC, Lynch CF, Ballard-Barbash R, Zeruto C. Trends in the Treatment and Survival for Local and Regional Cutaneous Melanoma in a US Population-Based Study. Melanoma Res. 2011 Dec; 21(6):547-54.
5. Romano, E., Scordo, M., Dusza, S., Coit, D. and Chapman, P. Site and Timing of First Relapse in Stage III Melanoma Patients: Implications for Follow-Up Guidelines. J Clin Oncol. 2010; 28(18), pp.3042-3047.
6. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma. October 11, 2017.
7. Eggermont, A, Chiarion-Sileni V, Grob J, et al. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016 Nov 10; 375:1845-1855.
